Une fois encore, Batman vient de capturer le Joker alors que celui-ci s'apprêtait à tuer le maire de Gotham City, et le ramène à l'asile d'Arkham situé sur une île au large de Gotham. Suite à un incendie, un grand nombre de détenus de la prison de Blackgate ont été temporairement délocalisés à Arkham, parmi lesquels de nombreux hommes du Joker.
Méfiant, Batman trouve que la capture du Joker a été un peu trop facile et, devant sa docilité, préfère accompagner les gardes jusqu'à sa cellule. Au cours de l'escorte, la sécurité de l'asile est neutralisée par Harley Quinn, permettant au Joker et à ses hommes de s'échapper et de prendre le contrôle total de l'île. Batman comprend rapidement que les derniers évènements, y compris l'incendie de Blackgate, font partie des plans du Joker et que des complices à l'intérieur même de l'asile l'ont aidé à s'échapper.
Le Joker menace de faire exploser des bombes dans Gotham si quiconque de l'extérieur vient en aide à Arkham, contraignant Batman à agir seul. Aidé à distance par Oracle, il doit donc rapidement venir en aide à Quincy Sharp, le directeur de l'asile, mais aussi au commissaire Gordon, prisonnier de l'île, ainsi qu'à tous les gardes et les médecins retenus dans les bâtiments.
Après avoir retrouvé le corps de Frank Boles, un garde corrompu par le Joker, Batman se met à la recherche de Gordon. Juste après avoir libéré Gordon, il découvre Bane, installé dans une machine qui pompe et filtre son sang pour en récupérer le venin qui lui fournit une force surhumaine. Le Joker le libère, mais Batman parvient à le mettre hors d'état de nuire en projetant la Batmobile sur lui, le poussant dans la baie. Gordon retourne à Gotham, tandis que Batman part sauver le docteur Young, responsable du projet Titan.
Il parvient à rejoindre une petite Batcave qu'il avait installée sur l'île il y a quelques années, ce qui lui permet d'analyser les premières données avec Oracle. Le Chevalier noir comprend alors que le véritable objectif du Joker est de développer un produit chimique, appelé « Titan », qui est produit dans l'asile à partir du venin de Bane, et de créer une armée de mutants surpuissants, le tout avec l'aide du docteur Young, qu'il a contraint de participer. Batman retrouve Young et la sauve de Victor Zsasz, mais celle-ci meurt dans l'explosion d'une bombe du Joker. Batman n'a plus qu'une personne à retrouver : le directeur Sharp, qui est la seule personne à avoir les codes d'accès aux dernières données du projet Titan.
Après avoir évité par trois fois de sombrer dans la folie à cause du gaz de l'Épouvantail, Batman retrouve Sharp qui s'est réfugié dans le quartier pénitentiaire, où Harley Quinn profite de l'agitation pour libérer Poison Ivy. Mais le Joker continue ses recherches et finit par obtenir un premier état de la formule Titan ; il utilise alors le Titan sur plusieurs de ses hommes de main, les transformant en mutants très puissants. Batman doit donc demander de l'aide à Ivy pour trouver un antidote. Elle lui révèle que les spores qui pourraient sauver les habitants de Gotham se trouvent dans les égouts, là où Killer Croc s'est réfugié. Batman parvient à réunir assez d'échantillons tout en évitant les assauts de Croc, et retourne à la Batcave créer l'antidote. Toutefois, le Joker a donné du Titan à Poison Ivy, qui ordonne à ses plantes d'envahir l'île et Batman a à peine le temps de synthétiser une dose d'antidote que les plantes envahissent son repaire. Le Joker projette enfin de contaminer la source d'eau de Gotham avec le produit afin de transformer les habitants en monstres. Batman part donc à la station de pompage afin de purifier l'eau. Il affronte donc d'abord Poison Ivy, réfugiée dans les jardins botaniques.
En s'échappant de la serre, Batman reçoit une invitation du Joker pour une « fête » au pénitencier. Sur les lieux, le Chevalier noir découvre que le commissaire Gordon a été capturé de nouveau. Alors que Batman repousse les assauts des prisonniers, il reçoit une fléchette de Titan en essayant de protéger Gordon. Le Joker s'injecte à son tour une dose de sérum et se transforme en monstre, tandis que Batman essaie de lutter contre les effets du produit. Le combat final a lieu sur le toit, et Batman assomme le Joker mutant en lui assénant un coup de poing recouvert de gel explosif.
Mais la situation est à peine sous contrôle sur l'île d'Arkham que Batman entend un appel dans l'une des radios de police : Double-Face a dévalisé la Second National Bank de Gotham, mis deux officiers à terre, et s'enfuit dans la voiture de patrouille. Batman annonce au commissaire Gordon que le repos attendra, grimpe dans son Batwing et rejoint la côte.
(Une dernière image montre une caisse de Titan flottant dans la baie, avant que l'Épouvantail, Killer Croc, ou Bane ne s'en empare ; ce plan varie selon le niveau de difficulté choisi.)
L'histoire prend place dans une ville de la côte Est des États-Unis où sévit un tueur en série : ses victimes, de jeunes garçons (entre 8 et 13 ans), sont retrouvées noyées dans de l'eau de pluie cinq jours après leur enlèvement, une orchidée posée sur la poitrine et un origami dans la main. Alors que l'enquête de police piétine, une nouvelle victime potentielle, le petit Shaun Mars, vient d'être kidnappé. Quatre individus sont plongés dans un contre-la-montre pour retrouver le « tueur aux origamis » : Ethan Mars, un architecte et père de l'enfant disparu, Madison Paige, une journaliste, Norman Jayden, un profiler du FBI, et Scott Shelby, un détective privé. Chacun sera amené à se demander jusqu'où il est prêt à aller...
L'histoire prend place quatre ans après celle de Resistance 2. Les Chimères ont désormais envahi les États-Unis et les survivants humains sont de moins en moins nombreux. Joseph Capelli dit Joe vit à Haven dans l'Oklahoma et mène la résistance contre les Chimères depuis plusieurs années déjà, jusqu'au jour où le Dr Malikov est venu jusqu'à lui pour lui confier une mission : celle de détruire à New York une tour chimérienne à l'origine d'un passage spatio-temporel entre la Terre et la planète originelle des Chimères, permettant ainsi la venue des chimères pures5. Cette tour refroidit lentement la température de la Terre, les Chimères pures ne peuvent survivre dans les millieux chauds.
Le Sergent Nathan Hale est recruté par le SRPA, dirigé par le major Blake, pour faire partie des Sentinelles, un groupe de black-ops américain (voir fin de Resistance: Fall of Man) du fait de sa résistance au virus chimérien. Ils l'emmènent sur une base en Islande (SRPA Igloo), mais celle-ci est déjà sous le feu des Chimères. L'histoire reprend en 1953, dans une base du SRPA de San Francisco. Hale a été nommé lieutenant et est le dernier espoir de l'humanité. Il est le leader de l'unité Echo qui participe activement à l'histoire (l'unité comprend le sergent Warner, le caporal Capelli et le soldat Waothorne). À cause de son infection par le virus chimérien, Hale doit prendre un traitement d'inhibition, administré par le Dr. Malikov. Après SRPA III à San Francisco, Hale part dans la forêt d'Orik pour atteindre un vaisseau de la flotte chimérienne, touché quelques heures plus tôt. Après avoir infiltré le vaisseau ennemi, Hale et ses alliés le détruisent de l'intérieur. Cependant un grave problème s'impose : la flotte chimérienne commandée par Daedalus (le commandant en chef des Chimères) s'approche dangereusement de la brèche du périmètre de défense à Twin Falls, Idhao. Notre héros doit se rendre sur place pour activer les tourelles défensives. Nathan se dirige ensuite vers la station SRPA Génésis de Bryce Canyon pour sauver Malikov. L'unité Echo bouge ensuite à Chicago pour désactiver une tour chimérienne. Retour à la SRPA Igloo en Islande pour désactiver une autre tour, opération qui se termine par la défaite américaine (Warner et Waothorne sont tués par Daedalus et ce dernier s'échappe). Hale apprend par la suite qu'il ne lui reste plus que trois heures à vivre (il repoussait toujours son traitement pour la fin de chacune de ses missions, bien qu'il ne le prenne pas).Il décide tout de même de continuer avec son collègue Capelli et l'équipe du major Blake. Après avoir battu les Chimères en Louisiane, cette équipe se rend au cratère de Chicxulub, au Mexique. Après avoir placé une bombe à fission sur le vaisseau-mère et tué Dedalus, Hale et Capelli, seuls survivants de l'équipe, s'écrasent au sol avec une navette volée. Quand Capelli voit Hale parler de la même façon que Dedalus au début du jeu, il comprend qu'il est complètement infecté. À la fin du jeu Hale se fait tuer par Capelli d'une balle dans la tête.
En 1949, le virus chimérien quitte la Russie et s'empare de l'Europe au bout de deux semaines, sauf de l'Angleterre. Mais en 1951, les Chimères creusent sous la Manche et envahissent le pays. Pour aider les Anglais, les Américains envoient 12 000 hommes à Manchester. Mais ceux-ci sont arrêtés à York par une attaque surprise. Un seul arriva à Manchester, le sergent Nathan Hale. Personne ne sait ce qui s'est passé mais une chose est sûre: Hale fut le seul survivant.
Dans cette nouvelle aventure, Nathan Drake et son acolyte Victor Sullivan se lancent sur les traces de la cité perdue d'Iram, localisée dans le désert du Rub al-Khali, en Arabie. L'histoire débute dans la ville de Londres, puis se poursuit en France, en Syrie, au Yémen ou encore au beau milieu de l'océan. Durant leur périple, Nathan et Victor auront fort à faire, la redoutable Katherine Marlowe et son bras droit Talbot se dressant sur leur route. Seront-ils les premiers à découvrir la fameuse Atlantide des sables ?
Le chasseur de trésors Nathan Drake tente de percer le mystère entourant la flotte perdue de l'explorateur Marco Polo à son retour de Chine en 1292. L'aventurier se rend dans l'Himalaya, sur la piste du royaume de Shambhala et de la pierre sacrée de Chintamani de la mythologie bouddhiste. Un ancien agent soviétique du nom de Lazarevic convoite également le précieux saphir... Dans ses aventures mouvementées à travers l'Asie, Nathan est accompagné par Victor Sullivan et Elena Fisher, complices de ses précédentes péripéties dans le Pacifique, et Chloé Frazer, une archéologue australienne qui n'a pas froid aux yeux.
Le joueur incarne Nathan Drake, un chasseur de trésor qui parcourt le globe à la recherche de reliques et autres objets de valeurs. Nathan est persuadé d'être le descendant de l'illustre corsaire et explorateur Francis Drake disparu dans de mystérieuses conditions après avoir amassé de nombreux trésors. Accompagné de son compère, Victor Sullivan, et d'une réalisatrice de documentaires, Elena Fisher, le héros tente de dévoiler les secrets entourant le destin de son supposé ancêtre dans un périple qui le mènera en Amazonie puis sur une petite île du Pacifique sur les traces de l'El Dorado, « L'homme doré ». Mais il découvre qu'il n'est pas le seul à le chercher, une organisation de chercheurs d'artéfacts (à sa tête Gabriel Roman et son bras droit Attoq Navarro) le recherche également. Nathan Drake découvre également qu'une malédiction plane sur le trésor perdu.